エストロゲン様物質としての置換４−ヒドロキシ−ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）インドール

专利摘要:
本発明は、薬理活性を有する新規なインドール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する組成物およびエストロゲン受容体β介在疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。
公开号:JP2011512382A
申请号:JP2010547163
申请日:2009-02-17
公开日:2011-04-21
发明作者:アーロン、ビー、ミラー；アンドリュー、ケネス、タクル；アントワネット、ウィルソン；クリストファー、ノルベルト、ジョンソン；シ、リャン；ジャンカルロ、トラーニ；スティーブン、ジェームズ、スタンウェイ；デイビッド、ジー、ジョーンズ；デイビッド、ティモシー、マクファーソン
申请人:グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ；
IPC主号:C07D209-08

专利说明:

[0001] 本発明は、薬理学的活性を有する新規インドール誘導体、それらの製造のための方法、それらを含む組成物およびエストロゲン受容体β介在疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。]
[0002] エストロゲンは、生殖器系の発生および維持に関与する細胞過程における周知の内分泌レギュレーターである。エストロゲンはまた、骨、肝臓、心血管系、および中枢神経系などの多くの非生殖組織においても重要な作用を有することが明らかになっている。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体サブファミリーに属する。リガンドを結合すると、これらの受容体は、二量体化し、応答エレメントとして知られているＤＮＡの特定配列と直接結合することにより、または転写因子（ＡＰ１など）と相互作用すること（この転写因子は次には特定のＤＮＡ配列と直接結合する）により遺伝子転写を活性化することができる。加えて、エストロゲンは、キナーゼ媒介シグナル伝達カスケードを介してエストロゲンの作用を媒介し得ることが現在明らかになりつつあるが、この研究の大半は依然として実験的なものである。Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664（上記教示に関しては、引用することにより本明細書の一部とされる）。]
[0003] 歴史的に、エストロゲンは、現在、エストロゲン受容体α（ＥＲα）と呼ばれている単一のエストロゲン受容体を通じてそれらの生物活性を示すと考えられていた。しかしながら、最近になってエストロゲン受容体の第２のサブタイプ（エストロゲン受容体β（ＥＲβまたはＥＲベータ）と呼ばれる）が発見された。Kuiper et al., ＷＯ９７／０９３４８およびKuiper et al., Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat ProstateおよびOvary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930参照。ＥＲβはヒトにおいて発現される。Mosselman et al., ERβ: IdentificationおよびCharacterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBRS Lett., 1996, pp. 49-53参照。エストロゲン受容体のこの第２のサブタイプの発見は、エストロゲンシグナル伝達の生物学的複雑性を著しく増大させた。]
[0004] ＥＲβの組織分布は齧歯類において十分にマッピングされているが、それはＥＲαと一致しない。マウスの子宮などの組織は主としてＥＲαを発現するが、一方、マウスの肺は主としてＥＲβを発現する[Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997)、Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)]。同じ器官内であっても、ＥＲαとＥＲβの分布は区分化され得る。例えば、ラットの卵巣では、ＥＲβは顆粒膜細胞において発現が高く、ＥＲαは莢膜細胞および間質細胞に限定される[SarおよびWelsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999)]。しかしながら、前記受容体は共発現されるという例があり、ＥＲαとＥＲβはヘテロ二量体を形成することができるというin vitro研究の証拠もある[Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)]。]
[0005] 最も効力のある内因性エストロゲンは１７β−エストラジオールである。１７β−エストラジオールの活性を模倣または遮断する多数の化合物が記載されている。１７β−エストラジオールとほぼ同じ生物学的作用を有する化合物は、「エストロゲン受容体作用薬(agonists)」と呼ばれている。１７β−エストラジオールと組み合わせて与えたときに１７β−エストラジオールの作用を遮断するものは、「エストロゲン受容体拮抗薬(antagonists)」と呼ばれている。実際には、エストロゲン受容体作用薬とエストロゲン受容体拮抗薬との活性の間には連続したつながりがあり、一部の組織ではエストロゲン受容体作用薬として働くが他の組織ではエストロゲン受容体拮抗薬として働く化合物がある。混合活性を有する化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）と呼ばれ、治療上有用な薬剤であり得る。同じ化合物が細胞特異的作用を有し得る正確な理由は解明されていないが、受容体コンフォメーションおよび／または共調節タンパク質の環境における相違が示唆されている。]
[0006] 本発明の化合物は、ＥＲβ核受容体と結合するため、ＥＲβ介在疾患を治療することにおいて有用であり、例えば、本発明の化合物は、疼痛、慢性炎症疾患、自己免疫疾患、ＣＮＳ障害、代謝障害または食欲障害の処置において有用である。本発明の化合物は心臓を保護することができる。本発明の化合物はまた、良性または悪性の異常な組織増殖を治療または抑制することにおいても有用であり、本発明における化合物がエストロゲン受容体作用薬であることを考えれば、それらの化合物は、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により媒介される障害または状態の処置においても有用である。]
[0007] 本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：



（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−５アルカノイル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏおよびシアノから独立に選択され；
ｍは０または１〜３の整数であり；
ｎは０または整数１もしくは２であり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
ただし、ｍ、ｎおよびｐは合わせて５以下に等しい）
の化合物またはその塩を提供する。]
[0008] 本明細書において基または基の一部として用いられる「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表す。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。]
[0009] 本明細書において基または基の一部として用いられる「Ｃ２—４アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子と１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を表す。このような基の例としては、エテニル、１−プロプ−２−エニル、２−プロプ−２−エニルなどが挙げられる。]
[0010] 本明細書において用いられる「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（式中、Ｃ１−４アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどが挙げられる。]
[0011] 本明細書において用いられる「Ｃ１−５アルカノイル」という用語は、−ＣＯＨまたは−ＣＯＣ１−４アルキル基（式中、Ｃ１−４アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。]
[0012] 本明細書において用いられる「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を表す。]
[0013] 一つの実施形態において、ｍは０、１または２である。
一つの実施形態において、ｎは０または１、特に０である。
一つの実施形態において、ｐは０、１または２である。
一つの実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは１である。別の実施形態において、ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは１である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは１である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１であり、ｐは１である。別の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは２である。さらなる実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、ｐは０である。]
[0014] 一つの実施形態において、Ｒａは、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびシアノから独立に選択される。別の実施形態において、Ｒａは、フルオロ、ブロモ、クロロ、エチルおよびシアノから独立に選択される。特定の実施形態において、Ｒａは、フルオロ、ブロモおよびシアノから独立に選択される。一つの実施形態において、Ｒａはシアノである。]
[0015] 一つの実施形態において、ＲｂはＣ１−４アルキル基である。特定の実施形態において、Ｒｂはメチルである。
一つの実施形態において、Ｒｃはハロ、特に、フルオロである。
一つの実施形態において、ｎは１である。
一つの実施形態において、Ｒｃはフェニル環のヒドロキシ基に対してオルトである。
一つの実施形態において、ＲａはインドールのＣ６位にある。]
[0016] 一つの実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは１であり、Ｒｃはフルオロでフェニル環のヒドロキシ基に対してオルトであり、Ｒａは、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびシアノ、特にフルオロ、クロロ、エチルおよびシアノから選択される。]
[0017] 一つの実施形態において、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０であり、Ｒａはハロ、特にフルオロから選択される。]
[0018] １つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、実施例１〜１４の化合物、またはその塩から選択される。]
[0019] 本発明は、式（Ｉ）の総ての異性体およびそれらの塩を包含し、それらには総ての幾何学的および光学的形態、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）も含まれるものと理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物にさらなるキラル中心が存在する場合には、本発明は、その範囲内に可能な総ての立体異性体を含み、それらの混合物も含まれる。種々の異性体形態は従来の方法により互いに分離または分割することができ、あるいは従来の合成方法によりまたは立体特異的または不斉合成により任意の異性体を取得することができる。]
[0020] 本発明はまた、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置換されているという点を除けば式（Ｉ）の化合物と同一である同位体標識化合物も含み得る。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、製造の容易さと検出性から有用と考えられる。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において有用と考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用と考えられ、総ては脳イメージングにおいて有用と考えられる。２Ｈなどのより重い同位体との置換は、一層の代謝安定性、例えばin vivo半減期の増加または必要量の減少の結果としてある治療上の利点をもたらし得るため、状況次第では有用と考えられる。一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体標識していない。]
[0021] 式（Ｉ）のある特定の化合物、またはそれらの塩は、溶媒和物、例えば、水和物として存在し得ることが分かるであろう。溶媒和物が存在する場合には、本発明はその範囲内に化学量論的および非化学量論的溶媒和物を含む。]
[0022] 式（Ｉ）のある特定の化合物、またはそれらの塩は、２以上の多形形態で存在し得ることが分かるであろう。本発明は、純粋な多形形態であれ、他の材料、例えば、別の多形形態との混合であれ、そのような形態総てに及ぶ。]
[0023] 式（Ｉ）の化合物を薬剤に使用する可能性から、式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは薬学上許容されるものである。]
[0024] 薬学上許容される塩は、Berge, BighleyおよびMonkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものを含む。「薬学上許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む薬学上許容される塩基から製造される塩を表す。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン含有塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学上許容される有機塩基から得られる塩としては、第一、第二、および第三アミン；置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の薬学上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。また、塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。]
[0025] 式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載されているとおりに製造することができる。以下の方法は、本発明のもう１つの態様をなす。]
[0026] 式（Ｉ）の化合物の製造のための方法は、
（ａ）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）



または



（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、ＰＧ１は、メチルもしくは場合によって置換されているベンジル基などの保護基を表す）
の化合物と、
式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）



もしくは



（式中、Ｒｃおよびｐは、上記で定義されたとおりであり、ＰＧ２は、メチルもしくは場合によって置換されているベンジル基などの保護基を表し、×は、ハロ（例えば、ブロモもしくはヨード）などの脱離基または−Ｂ（ＯＨ）２もしくは同等のボロン酸エステルなどの残基を表す）
の化合物、またはその保護誘導体との反応、
およびその後、任意の保護基ＰＧ１およびＰＧ２の除去、さらに、式（ＩＩｂ）の化合物の反応の場合には４位のブロモ基のヒドロキシ基での置換；あるいは
（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはそれらの保護誘導体の相互変換；あるいは
（ｃ）保護されている式（Ｉ）の化合物の脱保護；あるいは
（ｄ）必要に応じて、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーもしくは鏡像異性体の混合物の分離および／またはその塩の形成；ならびに
（ｅ）所望により、式（Ｉ）の化合物の塩の製造
を含む。]
[0027] プロセス（ａ）による式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物と式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）化合物との反応は、ハロゲン化銅などの遷移金属塩、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適当な塩基、所望により、１，２−ジアミン（例えば、１，２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンまたはアミノ酸などの好適な配位子の存在下で一般に行われる。×が、ハロなどの脱離基を表す場合、リン酸カリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、所望により、１，２−ジアミン（例えば１，２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン）またはアミノ酸（例えば、プロリン）などの配位子の存在下で、銅（Ｉ）源、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）を使用することが有利である。この反応に好適な溶媒は、例えば、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよび１，４−ジオキサンである。×が、−Ｂ（ＯＨ）２または同等のボロン酸エステルなどの残基を表す場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの適切に不活性な溶媒を用いて、銅（ＩＩ）源、例えば、酢酸銅（ＩＩ）を使用することができる。プロセス（ａ）による反応は、周囲温度または昇温で、例えば、還流下でまたはマイクロ波放射を用いて、所望により、モレキュラーシーブスの存在下で行ってもよい。]
[0028] プロセス（ａ）において、式（ＩＩｂ）の化合物の反応の場合には、４位のブロモ基の置換は、水酸化カリウムなどの好適な水酸化物塩の添加および、Ｐｄ２（ｄｂａ）２などの好適な触媒の存在下での好適なホスフィン配位子、例えば、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルでの処理を介して一般に行われる。これは、好適な溶媒またはジオキサン／水＝１／１混合物などの溶媒混合物中で好適な温度、例えば８５および９０℃で行ってもよい。]
[0029] プロセス（ａ）および（ｃ）において、保護基およびそれらの除去のための手段の例は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (J. WileyおよびSons, 1991)において見られる。例えば、場合によって置換されているベンジル基は、水素化分解によって（例えば、１０％Ｐｄ炭の存在下で）除去することができる。]
[0030] プロセス（ｄ）による分離は、確立された方法論を用いて、例えば、クロマトグラフィー、ジアステレオマー塩としての分割または結晶化により行ってよい。]
[0031] 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、文献により公知であり、または類似の方法によって製造することができる。]
[0032] 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、ジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の混合物として得られることが分かるであろう。そのような混合物は、所望により、確立された方法論を用いて、例えば、クロマトグラフィーにより分離することができる。]
[0033] 「その保護誘導体」という用語は、保護基、例えば、上記のものを含む化合物を指すために本明細書において用いられる。]
[0034] 本発明の化合物はＥＲβ核受容体と結合するため、ＥＲβ介在疾患を治療することにおいて有用である。]
[0035] 一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＥＲαと比較してＥＲβに対して選択的であり、例えば、一つの実施形態においては、本発明の化合物は、ＥＲαと比べて、ＥＲβにおいて５倍高い親和性を有す。]
[0036] 本発明の化合物は、ＥＲβ核受容体と結合するそれらの能力を考えると、引き続いて起こる障害の処置においても有用である。]
[0037] 前記式の化合物は、疼痛の処置においても有用である。]
[0038] 本明細書において用いる疼痛という用語は、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛に伴う疼痛、機能性腸疾患に伴う疼痛、腰部および頸部の疼痛、捻挫および緊張に伴う疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎、インフルエンザまたは他のウイルスの感染（風邪など）に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、手術後疼痛、頭痛、歯痛ならびに月経困難症を含む。]
[0039] 一つの実施形態において、前記化合物は、慢性疼痛、手術後疼痛、腰部および頸部の慢性疼痛、癌性疼痛、捻挫ならびに緊張の処置において有用である。]
[0040] 慢性関節痛状態としては、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎が挙げられる。]
[0041] 機能性腸疾患に伴う疼痛としては、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が挙げられる。]
[0042] 本発明の化合物はまた、慢性炎症疾患または自己免疫疾患の処置においても有用であり、それらには、関節炎、（関節リウマチ、骨関節炎および脊椎関節症）、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能大腸炎）、多発性硬化症、糖尿病、虚血／再灌流障害、乾癬、敗血症、全身性紅斑性狼瘡ならびに子宮内膜症が含まれる。]
[0043] 本発明の化合物は、心臓を保護することができ、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、高脂血症および免疫細胞媒介性血管損傷の処置にも有用である。]
[0044] 本発明の化合物はまた、前立腺肥大、乳癌、結腸癌および前立腺癌を含む良性または悪性の異常な組織増殖を治療することにおいても有用である。]
[0045] ＥＲβ受容体結合活性を示す化合物は、脳において活性を有することが記載されているため、鬱病、不安、不眠症、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能低下、老人性痴呆症および神経変性疾患を含むＣＮＳ障害を抑制または治療することにも有用である。]
[0046] 本発明の化合物はエストロゲン受容体作用薬であるため、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により媒介される障害または状態の処置においても有用である。特に、これらの化合物は、閉経期および閉経期後の障害（血管運動症状、泌尿生殖器または外陰部膣の萎縮、萎縮性膣炎、女性の性機能障害、骨の脱塩の処置ならびに骨粗鬆症の処置に有用である。]
[0047] さらなる適応症としては、Ｉｌ型糖尿病などの代謝障害および食欲障害（肥満）が挙げられる。]
[0048] 本明細書において用いる「処置」という用語は、上記障害の予防だけでなく確定した状態の処置、例えば、良性または悪性の異常な組織の抑制、閉経期および閉経期後の障害、骨粗鬆症および骨関節炎の予防にまで及ぶ。]
[0049] よって、本発明はまた、上記障害、特に、疼痛、慢性炎症疾患、自己免疫疾患、良性または悪性の異常な組織増殖、ＣＮＳ障害、代謝障害、食欲障害、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により媒介される障害または状態の処置において、心臓保護療法(cardioprotective therapy)としてまたは治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその塩も提供する。]
[0050] 本発明はさらに、ヒトなどの哺乳類における上記障害の処置の方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療上有効な量を患者に投与することを含む方法も提供する。]
[0051] もう１つの態様において、本発明は、上記障害の処置に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。]
[0052] 治療に用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に処方される。そのような組成物は、標準的な手順を用いて製造することができる。]
[0053] よって、本発明はさらに、上記障害の処置に使用するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物も提供する。]
[0054] 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物も提供する。]
[0055] 本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度および大気圧で混合することにより製造することができ、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、そのようなものとして、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、注射もしくは注入用の溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってよい。経口投与可能な組成物が一般に好ましい。]
[0056] 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、増量剤、錠剤用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。]
[0057] 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルを用いて再構成する乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、通常の添加剤、例えば、沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、所望により通常の香味剤または着色剤を含んでよい。]
[0058] 非経口投与の場合、流体の単位投与形は、本発明の化合物またはその塩と無菌ビヒクルとを用いて製造することができる。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁するかまたは溶解させることができる。溶液の製造において、注射に関しては化合物を溶解させ、好適なバイアルまたはアンプルに充填し密閉する前に濾過滅菌することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤をビヒクル中に溶解させる。安定性を高めるために、バイアルに充填し水を真空除去した後に組成物を凍結することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させるため濾過により滅菌を行うことができないという点を除けば実質的に同じ方法で製造される。化合物は、酸化エチレンに曝すことにより滅菌した後、無菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために組成物に界面活性剤または湿潤剤を含める。]
[0059] 組成物は、投与方法に応じて、０．０１重量％〜９９重量％、好ましくは１重量％〜６０重量％の活性物質を含んでよい。上述の障害の処置において用いる化合物の用量は、通常、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子によって変動する。しかしながら、一般的な指針として、好適な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より好適には１．０〜２００ｍｇであってよく、そのような単位用量を、１日２回以上、例えば、１日２回または３回投与してよい。そのような治療は数週間または数ヶ月継続してよい。]
[0060] 本発明のさらなる態様は、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、０〜３ｇ、より好適には０〜２ｇの少なくとも１つの薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物である。]
[0061] 宿主、特にヒト患者に投与する式（Ｉ）の化合物の正確な量は、担当医の責任となるであろう。しかしながら、使用する用量は、患者の年令および性別、治療する正確な状態およびその重症度、ならびに投与経路を含む複数の因子に依存する。]
[0062] 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、他の治療薬と組み合わせて用いることができる。]
[0063] 本発明の化合物は、他の治療薬、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）；ビスホスフェート(bisposphates)、ロイコトリエン受容体拮抗薬；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体作用薬；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル遮断薬；グリシン受容体拮抗薬などのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体モジュレーター；ガバペンチンおよびプレガバリンなどの、電位依存性カルシウムチャネルのα２δ−サブユニットに対するリガンド；アミトリプチリンなどの三環系抗鬱薬；ニューロン安定化抗癲癇薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタンなどの５ＨＴ１作用薬、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４作用薬およびＥＰ２作用薬；ＥＰ４拮抗薬；ＥＰ２拮抗薬およびＥＰ３拮抗薬；カンナビノイド受容体リガンド(cannabanoid receptor ligands)；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；ならびにプリン受容体リガンド（Ｐ２×３、Ｐ２×２／３、Ｐ２×４、Ｐ２×７またはＰ２×４／７における拮抗薬を含む）と組み合わせて用いてよい。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の便宜な経路により逐次的にまたは同時に投与してよい。]
[0064] さらなるＣＯＸ−２阻害薬は、米国特許第５，４７４，９９５号、ＵＳ５，６３３，２７２、ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ６，３１０，０９９およびＵＳ６，２９１，５２３、ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４において開示されている。]
[0065] アルツハイマー病の疾患修飾性処置または対症的処置として有用であると主張されている他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いてよい。そのような他の治療薬の好適な例は、コリン作動性伝達を修飾することが分かっている薬剤、例えば、５−ＨＴ１Ａ拮抗薬（例えば、レコゾタン）、５−ＨＴ６拮抗薬、Ｍ１ムスカリン作用薬、Ｍ２ムスカリン拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジルまたはリバスティグミン）またはアロステリックモジュレーター、ニコチン性受容体作用薬またはアロステリックモジュレーター、対症的薬剤、例えば、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、Ｈ３受容体拮抗薬、５ＨＴ４受容体作用薬、さらにＮＭＤＡ受容体拮抗薬またはモジュレーター、ならびに疾患修飾性薬剤、例えば、βまたはγ−セクレターゼ阻害薬（例えば、Ｒ−フルルビプロフェン）であり得る。そのような他の治療薬の他の好適な例は、神経痛、神経炎および背痛を含む神経障害に由来する疼痛、ならびに骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背痛および片頭痛を含む炎症性疼痛の処置において有用であると主張されている薬剤であり得る。]
[0066] 化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の便宜な経路により逐次的にまたは同時に投与してよい。]
[0067] よって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩とともにさらなる治療薬または治療薬群を含んでなる組合せを提供する。]
[0068] 上述した組合せは、便宜には、医薬処方物の形態で使用するために提供され得るため、上記で定義された組合せとともに薬学上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの各成分は、単独または複合医薬処方物により逐次的にまたは同時に投与してよい。]
[0069] 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を、同じ病状に対して活性を有する第２の治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合とは異なる可能性がある。当業者ならば、適当な用量が容易に分かるであろう。]
[0070] 本明細書に引用される、限定されるものではないが特許および特許出願を含む、総ての刊行物は、個々の刊行物が、まるで完全に示されているかのように引用することにより本明細書の一部とされることを具体的かつ個々に示されたかのように、引用することにより本明細書の一部とされる。]
[0071] 次の限定されない実施例により、本発明の薬理学上活性な化合物の製造を説明する。]
[0072] 以下の手順では、各出発材料の後に、説明を一般に記述する。これは、単に熟練した化学者を助けるための記載にすぎない。出発材料は必ずしも、引用した説明に記載のように製造したものでなくてもよい。]
[0073] ＬＣ／マススペクトルは、５分法または２分法のいずれかを用いて得た。]
[0074] ５分法
Waters社製ＺＱマススペクトロメーターと連結したＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣシステム。ＬＣ分析をWaters社製Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（５０×４．６ｍｍ、３μｍ）により実施した（移動相：９７％［水＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ］／３％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ］を０．１分間、次いで、３．９分かけて３％［水＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ］／９７％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ］への勾配、その後、これらの条件下で０．８分間維持）；温度＝３０℃；流速＝３ｍＬ／分；エレクトロスプレーおよび／またはＡＰＣＩを用いてマススペクトルを収集した。マススペクトルでは、分子イオン群中のただ１つのピークが報告される。ＵＶ検出範囲は２２０〜３３０ｎｍである。]
[0075] ２分法
ハードウェア：Waters社製Ａｃｑｕｉｔｙバイナリソルベントマネージャー、Waters社製Ａｃｑｕｉｔｙサンプルマネージャー、Waters社製Ａｃｑｕｉｔｙカラムオーブン、Waters社製Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ、Waters社製ＺＱマススペクトロメーター、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＥＬＳＤＰＬ１０００、コンピューターシステム．ＸＰ ＳＰ２
ソフトウエア：Waters社製ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖ４．１
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、カラムオーブンは４０℃に設定した
溶媒：Ａ−水性溶媒＝水０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ−有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
機器の設定：注入容量：０．５μｌ、ＵＶ検出：２２０〜３３０ｎｍ、ＭＳスキャン範囲：１００〜１０００ａｍｕ、ＭＳスキャニング速度：スキャン時間０．２秒、スキャン間遅延０．１秒、ＭＳスキャン機能：ポジティブ／ネガティブの切り替え対応のエレクトロスプレー]
[0076] ]
[0077] プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Bruker社製機器により２５０または４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシランを使用し、ｐｐｍ（δ）で報告する。分裂パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広として表す。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。２以上の立体配座異性体が検出された場合には、最も大きなものの化学シフトを報告する。]
[0078] クロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ(Argonaut)またはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４自動クロマトグラフィーシステムのいずれかと適当な溶出溶媒系によりシリカゲルカートリッジで行った。]
[0079] 質量指示自動分取(Mass Directed Automated Preparative)（ＭＤＡＰ）ＨＰＬＣ機器は以下で構成される：Waters社製２５２５バイナリーグラジエントモジュール、Waters社製５１５メークアップポンプ、Waters社製ポンプコントロールモジュール、Waters社製２７６７インジェクトコレクト(Waters 2767 Inject Collect)、Waters社製カラムフルーイディックスマネージャー(Waters Column Fluidics Manager)、Waters社製２９９６フォトダイオードアレイ検出器、Waters社製ＺＱマススペクトロメーター、Gilson社製２０２フラクションコレクター、Gilson社製Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅコレクター(Gilson Aspec waste collector)。カラム：Waters社製Ａｔｌａｎｔｉｓ、寸法は１９ｍｍ×１００ｍｍ（＜１００ｍｇ規模）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（＞１００ｍｇ規模）であり、粒径は５μｍである。溶媒、Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸。勾配範囲ＨＰＬＣ保持時間に応じてＡ中５〜３０％ＢからＡ中８０〜９９％Ｂまで、実行時間＝１３．５分。流速＝２０ｍｌ／分（＜１００ｍｇ規模）、４０ｍｌ／分（＞１００ｍｇ規模）
Ｈ−キューブ（商標）は、THALES Inc(Budapest)製造の連続フロー式水素化装置である。
略号
ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ −ジクロロメタン
ＴＨＦ −テトラヒドロフラン
ＤＭＥ−エチレングリコールジメチルエーテル
Ｐｄ２ｄｂａ３ −トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＡＩＢＮ −アゾビスイソブチロニトリル
Ｒｆ − 保持因子]
[0080] 説明１．１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ１）



トルエン（２５ｍＬ）中、４−ベンジルオキシインドール（３．３５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（４．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６．６８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、その溶液に３分間アルゴンを通じることにより脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（４２６ｍｇ、０．４７９ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をアルゴン下で２４時間還流した。冷却後、この混合物をシリカゲルプラグで濾過し（酢酸エチルで溶出）、濃縮した。クロマトグラフィー（２カラム、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、次いでヘキサン中ジエチルエーテルの勾配で溶出）により、標題化合物（Ｄ１）２．３２ｇを得た。
LC-MS:MH+ = 424 (C28H22FNO2 = 423)
NMR(δH), (CDCI3): 5.21 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.64 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.08-7.19 (5H,m), 7.28-7.53 (11 H, m)]
[0081] 説明２．２−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝フェノール（Ｄ２）



Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中、３−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール(R.A. Heacock et al. Canadian Journal of Chemistry, (1964), 42(3), 514)（６１７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．２８ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６７ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置にて１９０℃で３時間加熱した。この混合物をセライトパッドで濾過し、その後、これを酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル溶液を水で洗浄した後、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、真空濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｄ２）を得た（１４７ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 348 (C22H18FNO2 = 347)]
[0082] 説明３．２−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝フェノール（Ｄ３）



Ｎ−メチル−２−ピリジノン（４ｍＬ）中、２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール｛ＷＯ９２０４３２１｝（４４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．２０５ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置にて１９０℃で６時間加熱した。この混合物をセライトパッドで濾過し、その後、これを酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、真空濃縮した。この生成物をＭＤＡＰで精製し、標題化合物（Ｄ３）を得た（３０ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 348 (C22H18FNO2 = 347)]
[0083] 説明４．１−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（Ｄ４）



ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェノール（ＷＯ２００４／０１４３６１に従って製造、１０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．４２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、臭化ベンジル（５．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で２時間（音波処理は〜３０分）攪拌／音波処理した。ＤＭＦを蒸発させ、水および酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で、洗浄し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この固体をジエチルエーテルで摩砕し（３回）、乾燥させ、標題化合物（Ｄ４）（１２．５０ｇ）を得た。
NMR(δH), (CDCI3): 7.64 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.48-7.35 (6H, mのシリーズ), 5.18 (2H, s).]
[0084] 説明５．７−ブロモ−５−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ５）



ＴＨＦ中、１−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（Ｄ４）（１０．５８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で−４０℃まで冷却し、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液９７ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して手早く加えた。温度が−３０℃に達した後に−４０℃まで冷却した。この混合物を−４０℃で４０分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることにより急冷した。この混合物を室温に達するまで放置し、層に分けた。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）により、標題化合物を橙色の油状物（Ｄ５）として得た（３．６ｇ）。
LC-MS:MH+ = 320/322 (C15H11BrFNO = 319/321 )]
[0085] 説明６．７−ブロモ−５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ６）



ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、７−ブロモ−５−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ５）（３ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（３．４６ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．５５ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８３４ｍＬ、０．８１５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を空気雰囲気下、粉末４Åモレキュラーシーブス（〜１０ｇ）とともに激しく攪拌した。２０時間攪拌した後、０．５ｇのボロン酸を追加し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。次に、さらに１．７３ｇのボロン酸（０．７５当量）、酢酸銅（１．２８ｇ、０．７５当量）およびピリジン（１．５２ｍＬ、２当量）を加え、室温で攪拌を続けた。さらに２４時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。このセライトを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を水で洗浄し（２回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し。クロマトグラフィーＳＰ４（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により、標題化合物を白色固体（Ｄ６）として得た（１．４６３ｇ）。
LC-MS:MH+ = 520/522 (C28H20BrF2NO2 = 519/521 )]
[0086] 説明７．５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ７）



トルエン（１０ｍｌ）中、７−ブロモ−５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ６）（４００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを数分通じることにより脱気し、トリブチルスタンナン（０．２４８ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴン下で加熱還流し、ＡＩＢＮ（〜５ｍｇ）を加え、還流を続けた。６時間後、さらに０．１２４ｍＬのＢｕ３ＳｎＨおよび数個のＡＩＢＮ結晶を加え、この混合物を一晩還流したところ、さらなる反応がわずかしか起こらなかったので、さらに０．１２４ｍＬのＢｕ３ＳｎＨおよび数個のＡＩＢＮ固体を追加して還流を続けたところ、再びさらなる反応が起こったが、止まった。およそ２時間ごとにさらなる量のＢｕ３ＳｎＨ（４×０．１２４ｍＬ）を数個のＡＩＢＮ結晶とともに加えた。Ｂｕ３ＳｎＨの添加の前にアルゴンで脱気することで反応がずっとよく進行することが分かった。反応が完了した後（全反応〜４８時間）、トルエンを蒸発させ、エーテル／２０％アンモニア水を加えた。生成物をエーテルに抽出し、抽出物を２０％アンモニア水で洗浄した（３回）。エーテル層をで乾燥させ、濃縮し、生成物をヘキサンで摩砕し、高Ｒｆ不純物を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％のジエチルエーテルで溶出）により、標題化合物を透明なガム質（Ｄ７）として得た（１４３ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 442 (C28H21F2NO2 = 441 )]
[0087] 説明８．６−エテニル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ８）



１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（９００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルビニルスズ（１．７４ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで脱気した後、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（１５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６５時間９０℃で加熱した。この混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液を真空濃縮した。生成物を、ヘキサン中２〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｄ８）（７８１ｍｇ）を得た。
LC-MS:MH+ = 174 (CnH11NO = 173)]
[0088] 説明９．６−エテニル−１−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ９）



ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、６−エテニル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ８）（６６５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１．３１ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．３９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（１．０ｇ）を加えた。この反応混合物を空気の存在下、室温で１８時間攪拌した。さらなる量の３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）および酢酸銅（３４０ｍｇ）を追加し、この混合物を空気の存在下、室温でさらに４８時間攪拌した。この混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中５〜５０％のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｄ９）を得た（５４１ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 298 (C18H16FNO2 = 297)]
[0089] 説明１０．６−エチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１０）



エタノール（７ｍＬ）および酢酸エチル（７ｍＬ）中、６−エテニル−１−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ９）（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−キューブ中、１０％パラジウム／炭素触媒上で水素化した。得られた溶液を濃縮し、生成物を、ヘキサン中５〜７０％のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｄ１０）を得た（１８０ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 300 (C18H18FNO2 = 299)]
[0090] 説明１１．７−クロロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１１）



−４０℃にて、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中、４−クロロ−３−ニトロアニソール（６．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１１２ｍＬ、１１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−４０℃で１．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えることにより急冷した。この反応混合物を室温まで温めた後、生成物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中２〜１５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｄ１１）を得た（１．６７ｇ）。
LC-MS:MH+ = 182 (C9H8CINO = 181)]
[0091] 説明１２. ７−クロロ−１−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１２）



ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、７−クロロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１１）（１．１５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（２．０ｇ）を加えた。この反応混合物を空気の存在下、室温で３日間攪拌した。さらなる量の３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（４４０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ）および酢酸銅（４４０ｍｇ）を加え、この混合物を空気の存在下、室温でさらに１６時間攪拌した。この混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中２〜３５％のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製した。得られた生成物をジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルに部分的に溶解した。溶解しなかった固体を濾過により回収し、標題化合物（Ｄ１２）を得た（４４０ｍｇ）。濾液を減圧下で濃縮し、生成物をＭＤＡＰにより精製し、さらなるバッチの標題化合物（Ｄ１２）を得た（１４３ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 306 (C16H13CIFNO2 = 305)]
[0092] 説明１３．４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１３）



ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−６−シアノインドール（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（２．０ｇ）を加えた。この反応混合物を空気の存在下、室温で１６時間攪拌した。さらなる量の４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）および酢酸銅（３７５ｍｇ）を加え、この混合物を空気の存在下、室温でさらに１６時間攪拌した。この混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中２〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｄ１３）を得た（１．０９ｇ）。
NMR(δH), (CDCI3): 5.24 (2H, s), 6.80 (1 H, dd J = 3.3. 0.9Hz), 7.14-7.23 (3H, m), 7.37- 7.50 (6H, m), 7.57 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 7.69 (1 H, m).]
[0093] 説明１４．１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１４）



ジオキサン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中、４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１３）（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２１６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで脱気した後、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリスイソプロピルビフェニル（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。８５℃で１時間加熱した後、この混合物を室温まで放冷し、その後、酢酸エチルおよび水で希釈した。１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨを７に調整した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物を、ヘキサン中２〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｄ１４）を得た（３２３ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 359 (C22H15FN2O2 = 358)]
[0094] 説明１５．（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（Ｄ１５）



Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．５８ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．７６７ｍＬ、２１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテルおよび水にとった。有機層を分離した後、水層をジエチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤／褐色の油状物を得、これを精製せずにそのまま次の反応に用いた。]
[0095] 説明１６．４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１６）



７５℃にて、酢酸（２００ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）中、粗［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニル）エテニル］ジメチルアミン（Ｄ１５）（６．０７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（１５．１１ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。この混合物を８５℃まで加熱し、４時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより中和した。生成物をジエチルエーテルに抽出した。層に分けた後、水相をジエチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層をで硫酸マグネシウム乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中５〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製した。純粋な画分を合わせ、標題化合物（Ｄ１６）を得た（５８０ｍｇ）。
LC-MS: [M-H]- = 212, 214 (C8H5BrFN= 213, 215)]
[0096] 説明１７．４−ブロモ−６−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ１７）



ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−インドール（Ｄ１６）（５８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１．３３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（９８４ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を空気の存在下、室温で３日間攪拌した。この反応物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機溶液を水で洗浄した後、水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製し、標題化合物（Ｄ１７）を得た（９８０ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 414, 415 (C21H14BrF2NO = 413, 415)]
[0097] 説明１８．６−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｄ１８）



１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−６−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ１７）（９８０ｍｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（５３１ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージした後、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０．３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨを調整した。層に分けた後、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中５〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｄ１８）を得た（３８２ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 352 (C21H15F2NO2 = 351 )]
[0098] 説明１９．４−ブロモ−６−フルオロ−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ１９）



ジクロロメタン（５ｍＬ）中、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１６）（２００ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（４２６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３３２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１８８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を空気中、室温で１６時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出）により精製し、標題化合物を桃色の固体（Ｄ１９）として得た（２０５ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 396/398 (C21H15BrFNO = 395/397)]
[0099] 説明２０．６−フルオロ−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｄ２０）



１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）中、４−ブロモ−６−フルオロ−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル］−１Ｈ−インドール（Ｄ１９）（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１１３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＰｄ２ｄｂａ３（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびホスフィンリガンド、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファン（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１．５時間８５℃に加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）により、標題化合物（Ｄ２０）を得た（７５ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 334 (C21H16FNO2 = 333)]
[0100] 説明２１．１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ２１）



ａ）４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解させ、これにＣｓ２ＣＯ３（４．３７ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１５分間攪拌した後、臭化ベンジル（１．６４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で分液し、層に分け、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗材料（２．６７ｇ）をシリカパッドで濾過し、ヘキサンで溶出し、溶媒を蒸発させた後、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルフェニルメチルエーテルを得た（２．３８ｇ、８３％）。
NMR(δH), (CDCI3): 7.3-7.45 (5 H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 5.14 (2H, s)
ｂ）マイクロ波バイアルにて、４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルフェニルメチルエーテル（パートａ）に記載のように製造、５５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９９０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（４３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、アルゴン流下で音波処理により脱気した。これにＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をマイクロ波リアクターにて１４０℃まで加熱した。３時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で分液し、層に分け、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中０〜２０％のＥｔ２Ｏ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｓカートリッジ）により精製し、標題化合物（Ｄ２１）を得た（２９９ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 442 (C28H21F2NO2 = 441)]
[0101] 説明２２．１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ２２）



ａ）４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解させ、これにＣｓ２ＣＯ３（４．３７ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１５分間攪拌した後、臭化ベンジル（１．６４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で分液し、層に分け、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗材料（２．７４ｇ）をシリカパッドで濾過し、ヘキサン中２０％のＥｔ２Ｏで溶出し、溶媒を蒸発させた後、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルフェニルメチルエーテルを得た（２．５１ｇ、８８％）。
NMR(δH), (CDCI3): 7.3-7.45 (5 H, m), 7.25-7.29 (1 H, dd), 6.78-6.82 (1 H, dd), 5.1 (2H, s).
ｂ）２本のマイクロ波バイアルに４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルフェニルメチルエーテル（パートａ）に記載のように製造、５５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９９０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れ、この混合物をアルゴン流下で音波処理により脱気した。各バイアルにＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）加え、これらの溶液をマイクロ波リアクターにて１４０℃まで加熱した。４時間後、２回目のＬ−プロリン（４３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間加熱した。これら２つの混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で分液し、層に分け、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃl（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥させた。合わせた粗材料を、ヘキサン中０〜３０％のＥｔ２Ｏ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍカートリッジ）により精製し、標題化合物（Ｄ２２）を得た（２５８ｍｇ）。
NMR (δH), (CDCI3): 7.3-7.6 (11 H, m), 7.12 (2 H, m), 6.92 (2H, m), 6.85 (1 H, dd), 6.65 (1 H, d), 5.25 (2H, s), 5.20 (2H, s)]
[0102] 説明２３．１−｛２，３−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ２３）



マイクロ波バイアルにて、４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（４３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニルフェニルメチルエーテル（４８６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８６３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（３８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、アルゴン流下で音波処理により５分間脱気した。これにＣｕＩ（６２．７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をマイクロ波リアクターにて１４０℃まで加熱した。６時間後、２回目のＣｕＩ（６２．７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（３８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を追加し、２時間以上加熱した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）／水（７５ｍＬ）で分液し、層に分け、水相を酢酸エチルで再抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃl（２×７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％のＥｔ２Ｏ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｓカートリッジ）により精製した後、さらにＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（Ｄ２３）を得た（１４２ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 442 (C28H21F2NO2 = 441)]
[0103] 説明２４．４−［（フェニルメチル）オキシ］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ２４）



マイクロ波バイアルにて、４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（５０４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルフェニルメチルエーテル（５８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９９８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（４３．３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、アルゴン流下で音波処理により脱気した。これにＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をマイクロ波リアクターにて１００℃まで加熱した。５時間後、２回目のＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（４０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間以上加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で分液し、層に分け、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％のＥｔ２Ｏ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４）により精製し、標題化合物（Ｄ２４）を得た（１４３ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 442 (C28H21F2NO2 = 441)]
[0104] 実施例１：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ１）



エタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中、１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ１）（２．３２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０％Ｐｄ／炭素（５００ｍｇ）の存在下、大気圧下、室温で一晩水素化した。この混合物を濾過し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）により精製して桃色のガム質を得、これはクロロホルム（〜０．５ｍＬ）およびヘキサンを添加することにより固化した。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、灰白色粉末を得た。この生成物をメタノールに溶解させ、ＳＣＸカートリッジに通し（反応で生じた微量のインドリンを捕捉するため）、カートリッジをメタノールで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮した後、ヘキサンで摩砕し、乾燥させ、標題化合物（Ｅ１）を灰白色固体として得た（９０５ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 244 (C14H10FNO2 = 243)
NMR(δH), (CDCI3): 6.47 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 7.6, 8.2 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 8.4, 9.4 Hz), 7.19 (1 H, ddd, J = 0.9, 2.6, 8.6 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 2.6, 11.9 Hz), 9.56 (1 H,ブロードs), 10.09 (1 H, ブロードs)]
[0105] 実施例２：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ２）



エタノール（２０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−｛３−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝フェノール（Ｄ２）（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−キューブ中、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。得られた溶液を濃縮し、生成物を、ヘキサン中５〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｅ２）を得た（４７ｍｇ）。
MH+ = 258 (C15H12FNO2 = 257)]
[0106] 実施例３：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ３）



エタノール（７ｍＬ）中、２−フルオロ−４−｛２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝フェノール（Ｄ３）（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（１ｍＬ）中、テトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液をＨ−キューブ中、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。得られた溶液を濃縮し、生成物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（Ｅ３）を得た（３１ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 258 (C15H12FNO2 = 257)]
[0107] 実施例４．７−ブロモ−５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ４）



酢酸エチル（２０ｍＬ）中、７−ブロモ−５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ６）（４４２ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を、Ｈ−キューブ中、１０％Ｐｄ−Ｃ上、流速１ｍＬ／分で水素化した。この生成混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中、酢酸エチル）に付して材料を得、これをさらにＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（Ｅ４）を灰白色固体として得た（８４ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 340/342 (C14H18BrF2NO2 = 339/341)]
[0108] 実施例５．５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ５）



酢酸エチル（８ｍＬ）中、５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ７）（１４３ｍｇ）の溶液をＨ−キューブに、１バールのＨ２圧、１ｍＬ／分で通した。溶液を蒸発させ、シリカゲル（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル溶出）でのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｅ５）を灰白色固体として得た（６５ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 262 (C14H9F2NO2 = 261)]
[0109] 実施例６．６−エチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ６）



−７８℃にて、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、６−エチル−１−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１０）（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃まで温めた後、水およびジクロロメタンを加えることにより急冷した。この溶液を、希釈炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより中和した。有機相を分離した後、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（Ｅ６）を得た（８ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 272 (C16H14FNO2 = 271)]
[0110] 実施例７．７−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ７）



−７８℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、７−クロロ−１−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１２）（５３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温めた後、メタノール、次いで水およびジクロロメタンを加えることにより急冷した。層に分け、水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中５〜７０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製した。生成物をさらにＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（Ｅ７）を得た（３９ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 278 (C14H9CIFNO2 = 277)]
[0111] 実施例８．１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｅ８）



エタノール（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中、１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（Ｄ１４）（３２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−キューブ中、１０％パラジウム／炭素触媒上で水素化した。得られた溶液を濃縮し、生成物を、ヘキサン中２〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｅ８）を得た（１７５ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 269 (C15H9FN2O2 = 268)]
[0112] 実施例９．６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ９）



酢酸エチル（３０ｍＬ）中、６−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｄ１８）（３８０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−キューブ中、１０％パラジウム／炭素触媒上で水素化した。得られた溶液を濃縮した。生成物を、ヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｅ９）を得た（２１３ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 262 (C14H9F2NO2 = 261)]
[0113] 実施例１０．６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ１０）



エタノール（３ｍＬ）中、６−フルオロ−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｄ２０）（７５ｍｇ）およびパラジウム／炭素（７５ｍｇ）の混合物を水素下、室温で３時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）に付した。生成物を含有する画分を濃縮した後、エーテルから蒸発させ（３回）、標題化合物（Ｅ１０）を白色固体として得た（１５ｍｇ）。
LC-MS: [M-H]- = 242 (C14H10FNO2 = 243)]
[0114] 実施例１１．１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ１１）



１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ２１）（２９９ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、室温、大気圧にて、１０％パラジウム／炭素（５０％含水）（１５０ｍｇ）の存在下で水素化した。２１時間後、この混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔ２Ｏ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４）により精製し、標題化合物（Ｅ１１）を得た（６１ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 262 (C14H9F2NO2 = 261)]
[0115] 実施例１２．１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ１２）



１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ２２）（２５８ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、室温、大気圧にて、１０％パラジウム／炭素（５０％含水）（１２０ｍｇ）の存在下で水素化した。２２時間後、この混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（Ｅ１２）を得た（１１４ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 262 (C14H9F2NO2 = 261)]
[0116] 実施例１３．１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（Ｅ１３）



１−｛２，３−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インドール（Ｄ２３）（１４１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、室温、大気圧にて、１０％パラジウム／炭素（５０％含水）（７０ｍｇ）の存在下で水素化した。２２時間後、この混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰにより精製し、単離された材料を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌとで分液した。相に分け、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（Ｅ１３）を得た（４５ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 262 (C14H9F2NO2 = 261)]
[0117] 実施例１４．１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−４−オール（１４）



４−［（フェニルメチル）オキシ］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール（Ｄ２４）（１４３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、室温、大気圧にて、１０％パラジウム／炭素（５０％含水）（７０ｍｇ）の存在下で水素化した。２８時間後、この混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４）により精製し、標題化合物（Ｅ１４）を得た（５５ｍｇ）。
LC-MS:MH+ = 226 (C14H11NO2 = 225)]
[0118] 本発明は、本明細書において上記された特定の好ましいサブグループの総ての組み合わせを包含するものと理解されるべきである。]
[0119] 生物活性を決定するためのアッセイ
脱イオン水中のアッセイバッファー（ＡＢ）（５０ｍＭ ＭＯＰＥＳｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＦ、２．５ｍＭＣＨＡＰｓ）、５ｍＭ １，４ジチオトレイトール（ＤＴＴ）は試験当日に加える。適当な量のＡＢをプラスチックチューブに入れ、固体ＤＴＴを加えた後、アッセイを実施した。ＤＴＴを含むＡＢをプラスチックチューブに分配した。本発明者らはガラスに対し、プラスチックを使用することが重要であることを見出していた。プラスチックチューブに終濃度６ｎＭにＥＲβタンパク質を加え、その後静かに逆にした。そのプラスチックチューブに、終濃度１．５ｎＭにＥＲＦＰリガンド（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、９０％メタノール中Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）ＥＬ Ｒｅｄ ２００ｎＭ、Invitrogen社から購入、カタログ番号Ｐ３０３０）を加え、その後静かに逆にした。これを５〜１０分間静置した後、それを３８４アッセイプレートに入れた。ＥＲαの場合も終濃度４ｎＭ ＥＲαおよび１．５ｎＭ ＥＲ ＦＰリガンドを使用し、同様のプロトコールを用いた。]
[0120] ３８４プレートに入れた、１００％ＤＭＳＯに１ｍＭで溶解させた試験化合物をＢｅｃｋｍａｎ ＦＸにより連続希釈した（１：３）。連続希釈した試験化合物を、０．１μＬ、アッセイプレートに加え、最大終濃度は１０μＭであった。一度、アッセイプレートの準備ができたら、サーモコンビ(Thermo combi)で適当なプレートセットに１０μＬの上記試薬を加えた。次いで、これらのプレートを密閉し、室温で３時間置いた。
その後、これらのプレートをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｎａｌｙｓｔに配置し、計数した（励起５３５ｎｍ、蛍光５９０ｎｍ、５６１二色性ミラー使用）。データを対照に対してノーマライズした後、非線形最小二乗アルゴリズムに当てはめた（下記参照）。
ｐＩＣ５０の計算]
[0121] 結果
実施例１〜１４の化合物はＥＲβＦＰ結合アッセイにおいてｐＩＣ５０＞６であった。実施例４、５、７、８、９および１０の化合物はＥＲβ ＦＰ結合アッセイにおいてｐＩＣ５０＞８であった。ＥＲαに対し、＞１０倍の選択性を有する化合物もあった。
このアッセイにおいて使用したヒトＥＲβのアミノ酸配列は、以下の通りである。]
[0122] 本記載および特許請求の範囲が一部を構成する本願は、あらゆる後願に関して優先権の基礎として使用し得る。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載される任意の特徴または特徴の組合せに向けられている場合がある。それらは、物、組成物、方法、または使用クレームの形をとる可能性があるが、例としてかつ限定することなく、次の特許請求の範囲を含み得る。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）：［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−５アルカノイル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏおよびシアノから独立に選択され；ｍは、０または１〜３の整数であり；ｎは、０または整数１もしくは２であり；ｐは、０または１〜４の整数であり；ただし、ｍ、ｎおよびｐは合わせて５以下に相当する］の化合物またはその塩。
請求項2
実施例１〜１４の化合物またはその塩から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
請求項3
塩が、薬学上許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
請求項4
請求項３に記載の化合物または塩を医薬担体および／または賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。
請求項5
有効治療物質として用いるための、請求項３に記載の化合物または塩。
請求項6
疼痛、慢性炎症疾患、自己免疫疾患、良性または悪性の異常な組織増殖、ＣＮＳ障害、代謝障害、食欲障害、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により媒介される障害または症状の処置において心臓保護療法として用いるための、請求項３に記載の化合物または塩。
請求項7
心臓保護療法を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法であって、その対象に有効量の請求項３に記載の化合物または塩を投与することを含んでなる、方法。
請求項8
疼痛、慢性炎症疾患、自己免疫疾患、良性または悪性の異常な組織増殖、ＣＮＳ障害、代謝障害、食欲障害、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により媒介される障害または症状に苦しむヒトまたは動物対象を処置する方法であって、その対象に有効量の請求項３に記載の化合物または塩を投与することを含んでなる、方法。
請求項9
疼痛、慢性炎症疾患、自己免疫疾患、良性または悪性の異常な組織増殖、ＣＮＳ障害、代謝障害、食欲障害、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により媒介される障害または症状の処置のための、または心臓保護としての薬剤の製造における、請求項３に記載の化合物または塩の使用。